|
Auteur: Prof. dr. H.P.H. Kremer,
neuroloog.
Datum: April 2003.
Bron: ADCA-Vereniging Nederland: ADCA-krant / jaargang 10,
nummer 2, april 2003.
Sedert 1993, toen het eerste gen voor een Autosomaal Dominante
Cerebellaire Ataxie, het SCA-1 gen, gevonden werd, zijn de
ontwikkelingen in het wetenschappelijk onderzoek naar met name de ADCA’s,
maar ook in het onderzoek naar andere vormen van ataxie, razendsnel
gegaan. Wekelijks verschijnen er nieuwe publicaties op dit gebied, en de
kennis neemt zeer snel toe. Maar tevens kan de vraag gesteld worden: wat
hebben al deze onderzoeksinspanningen ons nu opgeleverd in termen van
patiëntenzorg? Of anders gezegd: wat heeft de patiënt er aan?
Autosomaal dominant-erfelijke cerebellaire
ataxieën
Waarschijnlijk de meeste vooruitgang is geboekt in het onderzoek naar de
autosomaal dominante cerebellaire ataxieën.
Inmiddels zijn vele plaatsen geïdentificeerd op de 23 paar chromosomen
die genen bevatten die op hun beurt, indien gemuteerd, kunnen leiden tot
een cerebellaire ataxie. Overigens zijn nog niet alle genen precies
bekend. Momenteel kennen we de exacte structuur van 8 of 9 zulke genen
die verantwoordelijk kunnen zijn voor een ADCA. Het totaal aantal
bekende plaatsen (loci genaamd in genetisch taalgebruik) is op het
moment 23 of 24. Het exacte aantal is niet helemaal duidelijk omdat over
sommige bevindingen nog controverse bestaat. De status van SCA-8
bijvoorbeeld is nog steeds omstreden. Het Nederlands
samenwerkingsverband SCAN (SpinoCerebellaire Ataxieën in Nederland)
heeft recent SCA-23 gemeld, en in Rotterdam is nog een nieuw ADCA-gen
gevonden. De verwachting is dat er in de nabije toekomst nog steeds
nieuwe loci en feitelijke genen gevonden zullen worden. Niemand weet
hoeveel ADCA-genen er eigenlijk zijn.
Van afwijking in het erfmateriaal tot
medicijnen
Wanneer je weet welk gen een rol speelt bij een ziekte, kun
je uit de DNA structuur van het gen afleiden wat voor soort eiwit dit
gen in de cel moet maken. En wanneer je weet op welke plaats in het gen
de mutatie zit of om welke mutatie het gaat, kun je ook min of meer
afleiden hoe het gemuteerde eiwit veranderd is. De hoop was dat je dan
zult begrijpen waarom zo’n gemuteerd eiwit leidt tot celdood in de
kleine hersenen, en dat je in staat bent om geneesmiddelen tegen deze
celdood te ontwikkelen. Nu blijkt dit echter in de praktijk veel
moeilijker te zijn dan aanvankelijk gedacht werd. Van de meeste gevonden
genen weten we nog niet wat hun functie in cellen in het algemeen is,
laat staan wat hun functie is in de zenuwcellen van de kleine hersenen.
Voorts beginnen we ons steeds meer te realiseren dat eiwitten binnen een
cel samenwerken in zeer complexe netwerken met talloze andere eiwitten,
en dat eiwitten meer dan een functie kunnen hebben. De effecten van
kleine veranderingen in een eiwit zijn dan ook in het algemeen niet
makkelijk te begrijpen. De strategie om hier achter te komen is om
veranderde genen (dus veranderde eiwitten) door middel van
moleculair-biologische technieken in te bouwen in afzonderlijke cellen
die je dan kunt kweken, of zelfs in te bouwen in proefdieren (zogenaamde
transgene dieren). Maar dit soort experimenten is over het algemeen
tijdrovend, levert in een flink aantal gevallen teleurstellende
resultaten op, en is soms moeilijk te interpreteren. En pas nadat je een
min of meer duidelijk inzicht hebt in wat een veranderd eiwit nu teweeg
brengt in een zenuwcel, zenuwcel, kun je gaan nadenken over rationele
geneesmiddelen. Maar we weten ook dat je weliswaar kunt denken dat een
geneesmiddel zou moeten helpen, maar dat dat dan ook nog in de praktijk
bewezen moet worden door middel van een zogenaamde gecontroleerde
klinische trial (zie één van mijn voorgaande columns). Ook dit kost
weer tijd. Kortom: er is verschrikkelijk veel nieuws bekend geworden
over ADCA’s, maar we zijn er nog lang niet.
Autosomaal recessief-erfelijke cerebellaire
ataxieën
Misschien ligt de situatie voor de zogenaamde recessieve
ataxieën, waarvan het belangrijkste voorbeeld is de ziekte
van Friedreich, wat makkelijker. Bij een recessieve aandoening is
het (zelfde) gen gemuteerd op beide chromosomen van een chromosomenpaar.
Dit betekent in het algemeen dat er geen genproduct, geen eiwit, meer
gemaakt wordt of een niet functionerend genproduct, en dat de oorzaak
van een recessieve ziekte schuilt in de afwezigheid van de functie van
het gemuteerde eiwit. Dit is een situatie die over het algemeen
makkelijker te begrijpen is dan die bij een dominante aandoening,
waarbij een eiwit gedeeltelijk veranderd is. Voor de ziekte van
Friedreich zijn er inmiddels dan ook duidelijke ideeën over hoe je dit
zou moeten of kunnen behandelen. Of dit in werkelijkheid ook zo gaat
moet echter nog bezien worden. Ook hier zijn weer klinische trials
nodig. Daarnaast is de situatie bij de recessieve ataxieën zo, dat wij
denken dat ook deze aandoeningen veroorzaakt kunnen worden door mutaties
in tientallen verschillende genen. Het aantal genen dat op het moment
opgehelderd is in deze groep ziekten is op de vingers van één hand te
tellen. In deze zin is het onderzoek bij recessieve ataxieën dus minder
ver gevorderd dan dat bij dominante ataxieën.
Niet erfelijke cerebellaire ataxieën
Tenslotte de situatie bij de niet-erfelijke
ataxieën, met name de Multipele Systeem
Atrofie (MSA). Hoe staat het hiermee? Conceptueel gezien zijn dit
de moeilijkste ziekten voor het wetenschappelijke onderzoek. We hebben
vaak nauwelijks een aanwijzing waar de oorzaak zou kunnen zitten. Van
een erfelijke aandoening weten we dat we in het erfmateriaal moeten gaan
zoeken, maar waar moeten we starten bij een niet-erfelijke aandoening?
Er wordt weliswaar in de hersenen van mensen die overleden zijn aan MSA
veranderingen gevonden waarbij het eiwit alfa-synucleïne een rol
speelt, maar onduidelijk is of dit oorzaak of gevolg is van de
aandoening. Mogelijk dat door de toepassing van zeer geavanceerde
genetische technieken, waarbij meer gekeken gaat worden naar associatie
met bepaalde genetische factoren dan naar simpele overerving binnen
één familie, licht in deze complexe materie te brengen is. Maar voor
wat betreft de huidige stand van het onderzoek: voor MSA is dit
momenteel het minst ver gevorderd. |
Geef voor onderzoek