|
Auteur: prof. dr. H.P.H. Kremer,
neuroloog.
Datum: januari 2005.
Verschenen in de ADCA-krant van januari 2005.
Zoals u allen weet worden ataxieën meestal veroorzaakt door
aandoeningen van de kleine hersenen, het cerebellum. Overigens kunnen
ook aandoeningen van de gevoelszenuwen en gevoelsbanen in het ruggenmerg
een ataxie – coördinatiestoornissen – veroorzaken. Maar eerlijk
gezegd komt cerebellaire ataxie veel vaker voor dan ‘gevoelsataxie’.
De indeling van de chronische vormen van atrofie schrompeling – in
de kleine hersenen wordt sedert tweede helft van de 19e eeuw bestudeerd
door neurologen en deze hebben verschillende manieren getracht om orde
in de heterogene groep aandoeningen te brengen. De eerste beschrijving
in de medische literatuur, in 1863, door Nicolaus Friedreich werd
spoedig gevolgd door andere en men begon te proberen om op grond van de
verschijnselen zoals de dokter die bij zijn neurologisch onderzoek kon
vinden een classificatieschema te ontwikkelen. Dit lukte echter niet
goed. De voorgestelde schema’s en aandoeningen bleken niet goed
toepasbaar op de patiënten die zich meldden met een nieuw ontstane vorm
van ataxie. Een, zoals dat heet, op de kliniek gebaseerd
classificatieschema bleek gewoon onmogelijk. Men wist al wel dat sommige
mensen een ataxie hadden die ook bij een of meer andere familieleden
voorkwam, maar men realiseerde zich niet het belang van deze waarneming.
Het begrip ‘erfelijkheid’ bestond, maar niemand wist hoe dit werkte
en hoe je door analyse van overerving er achter kon komen welk
mechanisme ten grondslag kon liggen aan een ziekte. De Augusteiner
monnik Gregor Mendel publiceerde zijn boek Versuche über
Pflanzen-Hybride al in 1865. Maar het zou tot 1900 duren voordat zijn
werk herontdekt zou worden, onder andere door de Amsterdamse botanicus
Hugo de Vries. Begrippen zoals dominant of recessief waren nog volledig
onbekend. Zij drongen pas door tot de medische wetenshap rond de jaren
20 van de 20ste eeuw, en ze werden zelfs pas opgenomen in het medische
curriculum kort voor de Tweede Wereldoorlog.
Een favoriete manier van indelen van ataxieën, die in zwang kwam
tussen de Tweede Wereldoorlog en de jaren 70, was die volgens zogenaamde
neuropathologische criteria. Bij onderzoek van de hersenen na de dood
werd precies vastgesteld welke delen van de hersenen aangedaan waren, en
hoe één en ander microscopisch eruit zag. Men meende dat de
structurele veranderingen die konden worden waargenomen, een goede
afspiegeling zouden bieden van de onderliggende mechanismen die tot
schrompeling van de kleine hersenen leiden. Maar het probleem met deze
neuropathologische classificatie was, dat er binnen één familie soms
wel drie verschillende vormen van “neuropathologisch gedefinieerde”
ataxie konden bestaan. Klaarblijkelijk was dit toch ook niet de
oplossing.
Het was de Britse neurologe Anita Harding die voor het eerst, pas in
de jaren ’80, voorstelde primair te kijken naar de manier van
overerving. Zij introduceerde de term Autosomaal Dominante Cerebellaire
Ataxie (ADCA), en onderscheidde die van recessieve vormen van ataxie,
waarvan de ziekte van Friedreich de belangrijkste representant was.
Alles wat niet heel duidelijk en onomstotelijk erfelijk was noemde zij
sporadisch. Hoewel dit een heel simpel schema lijkt, werd hierdoor de
adequate genetische analyse van de verschillende vormen van ataxie plots
mogelijk. Met name werd er toen pas een snelle en spectaculaire
vooruitgang geboekt op het gebied van de dominante ataxieën. Uiteraard
had een en ander ook te maken met de mogelijkheden die er beschikbaar
kwamen voor moleculaire en statistische genetische analyse. Deze
ontwikkelingen hebben ertoe geleid dat momenteel bij de dominante
ataxieën ongeveer 25 verschillende genotypen onderscheiden kunnen
worden.
De situatie bij de recessieve ataxieën blijft wat complexer, vooral
omdat tot voor kort de genetische analytische mogelijkheden het niet
toelieten om in kleine groepen patiënten onderzoek uit te voeren naar
die genen die van belang zijn voor recessieve erfelijkheid. Maar ook
daarin is verandering gekomen. Momenteel kan door middel van moleculaire
analyse in families met slechts twee aangedane individuen, bij wie er
sprake lijkt te zijn van (verre) verwantschap van de beide ouders,
gekeken worden waar in het DNA een mogelijk gen ligt dat
verantwoordelijk is voor de ataxie bij de nakomelingen. Door middel van
dit soort technieken zijn er nu ook genen gevonden bij vormen van
recessieve ataxie die we tot voor kort slechts onder de naam Early Onset
Cerebellar Ataxia (EOCA) samenvoegden. De verwachting is overigens dat
er, net als bij de dominante vormen, uiteindelijk tientallen
verschillende vormen van recessieve ataxie zullen blijken te bestaan.
Namen van vormen die we nu al kennen zijn, naast de ziekte van
Friedreich, bijvoorbeeld ARSACS, AOA1, AOA2, IOSCA of AVED. Dit zijn
allemaal stuk voor stuk zeldzame vormen van cerebellaire ataxie. Doch in
totaal betreft het waarschijnlijk wederom een aanzienlijke groep
patiënten. De uitdaging voor de komende jaren is dan ook om nog meer
nieuwe recessieve ataxie genen te identificeren, om in het veld van de
recessieve ataxieën, zeg maar: EOCA, net zoveel woorden te scheppen als
bij de ADCA’s nu reeds het geval is.
Zal dat dan ook tot nieuwe vormen van behandeling leiden? Dat is
uiteraard altijd de onuitgesproken hoop, maar inmiddels weten we dat de
realiteit leert dat tussen het identificeren van het gen en het vinden
van de behandeling vaak heel lange tijd (tientallen jaren?) verstrijken.
Maar de eerste stap moet gezet worden om uiteindelijk het einddoel te
bereiken. |
Geef voor onderzoek